Artigiani importanti della città erano fabbri, falegnami, aromatari, lanai, muratori di provenienza lombarda e soprattutto orafi e argentieri.
Commerci fiorenti esistevano con la città di Firenze e con altri centri della Toscana, del Lazio, della stessa Umbria: all'epoca Cascia era al centro di importanti vie di comunicazione.
Grazie alla presenza dei frati Minori Osservanti nacque il Mons Pietatis Jesus, attivo a Cascia dal 1466, uno dei primi d'Italia, a cui fu annesso dopo poco tempo il Monte Frumentario. Queste istituzioni, che prestavano denaro con un tasso inferiore al 3%, fornivano un valido aiuto ai poveri, vittime dello strozzinaggio ebraico e dell'oppressione della classe abbiente.
Le famiglie cittadine benestanti, già nel Quattro-Cinquecento, erano abbastanza numerose; erano i Fidati, i Tornaboni, i Leonetti, i Gregoretti, i Frenfanelli, i Benenati, i Saraceni, gli Amici, i Cittadoni, i Barbari, i Graziani, i Balzanetti.
La prima metà del Cinquecento vide a Cascia, come nel resto d'Italia, l'avvicendarsi di notevoli sconvolgimenti politici e, nello stesso tempo, il protrarsi della fioritura delle arti figurative.
Nel 1505 la città assistette ad una sanguinosa rivolta della parte popolare, sostenuta dalla famiglia romana dei Colonna, contro il governo comunale; a guidarla fu il casciano Bernardino Antonelli, che accettò poi di firmare una pace, davanti al Crocifisso nella chiesa di San Pietro. I casciani attribuirono all'immagine sacra il miracolo della pacificazione e la trasferirono da San Pietro a Sant'Agostino, chiesa più grande, dove il popolo poteva agevolmente riunirsi in preghiera.
Ma nel 1513 scoppiò un ulteriore rivolta, sedata da papa Leone X che inviò un suo nipote alla guida di numerosi soldati. Nonostante tale intervento continuava però lo stato di agitazione, per cui il pontefice ordinò il 6 aprile 1517, con un breve, la demolizione della rocca di Cascia, baluardo difensivo in caso di assedio, utilizzato però anche dai ribelli.
Intanto le autonomie comunali venivano definitivamente svuotate di ogni contenuto; i commissari papali sostituivano in tutto i podestà.
Il papato, dal canto suo, attraversava un periodo politicamente difficoltoso, che culminava nel 1527 con il Sacco di Roma, attuato dai lanzichenecchi luterani a danno non solo della capitale, ma di tutto lo stato pontificio.
A Cascia il Sacco portò le soldatesche di Sciarra Colonna, che favorirono il rientro dei fuoriusciti ghibellini e crearono giorni di terrore.
La Guerra del Sale del 1540 combattuta dal pontefice contro la città di Perugia, comportò un balzello a tutti i centri, grandi e piccoli, dello stato pontificio che furono obbligati a contribuire alle spese per la grande Rocca voluta da Paolo III nella città di Perugia, la Rocca Paolina.
La seconda metà del secolo, dopo la pace di Cateau-Cambresis del 1599 che segnò la fine del conflitto tra Francia e Spagna, vide il predominio spagnolo sull'Italia e, con questo, un periodo di relativa tranquillità.
Nel 1569 il pontefice Pio V (1566 - 1572) istituì la Prefettura della Montagna, con la quale stabilì una nuova organizzazione territoriale che conferì un assetto stabile al territorio di Norcia, Cascia, Visso, Cerreto e Monteleone di Spoleto.
La nuova istituzione rimase in vita fino al 1809, salvo due brevi interruzioni alla fine del '500 e all'inizio dell'800.
Con la Prefettura fu assicurato un lungo periodo di pace.
La visita pastorale di Monsignor Malvasia, nel 1587, registrò comunque una persistente discrepanza tra i ceti sociali abbienti e i poveri, gravati da un sistema di tassazioni assolutamente iniquo; anche l'usura era ancora ampiamente praticata.
Nel 1592 si verificò una grande carestia, nella zona di Cascia, che flagellò le campagne densamente abitate; per superarla si chiese l'intervento dell'annona romana affinché fornisse grano a Cascia, aiuto concesso da papa Clemente VIII.
Nel 1599 si abbatté sulla zona un altro terribile flagello: il terremoto che colpì l'intera Valnerina; questo evento comportò il trasferimento di buona parte degli abitanti dalle cime verso i punti più bassi, in un processo di addensamento della popolazione nelle valli che si concluderà con il disastroso terremoto del 1703, il quale provocherà 680 vittime, quasi la metà dell'intera popolazione.
Papa Clemente VIII nel 1596 aveva accordato a Cascia il titolo di città, riconfermato da Clemente XI nel 1703 e da Leone XII nel 1824.
Nel 1809, durante l'occupazione francese, il territorio di Cascia fu smembrato per costituire i comuni di Cascia e di Poggiodomo; con la Restaurazione il primo tornò a Cascia mentre il secondo mantenne la sua autonomia.
Nel primo ventennio dell'Ottocento si alternarono il governo napoleonico e la Restaurazione pontificia.
Il 28 gennaio 1849 Cascia ospitò Giuseppe Garibaldi, di passaggio nella città, diretto a Roma; l'episodio è ricordato da due lapidi nella piazza principale.
Nel 1860 la città fu annessa con un plebiscito al nascente Regno d'Italia.